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Évaluation des approches basées sur le test de Dunnett et MCP-Mod dans des essais de détermination de dose en deux étapes

Assessing Dunnett and MCP-Mod based approaches in two-stage dose-finding trials


Jihane AOUNI
Sanofi

Jean Noel BACRO
Univ Montpellier

Gwladys TOULEMONDE
Univ Montpellier

Pierre COLIN
Sanofi

Loic DARCHY
Sanofi

Bernard SEBASTIEN
Sanofi



Publié le 29 mai 2019   DOI : 10.21494/ISTE.OP.2019.0397

Résumé

Abstract

Mots-clés

Keywords

Identifier la bonne dose ou la dose optimale est l’une des difficultés majeures rencontrées lors du développement d’un médicament. Par conséquent, l’étude dédiée à la détermination de la dose est une étape clé dans le développement du médicament et des progrès méthodologiques relatifs à l’analyse de ces études ont été accomplis récemment, en mettant davantage l’accent sur l’identification du profil dose-réponse de l’efficacité. L’étude de détermination de dose avec un design fixe, placebo-contrôlée, en groupe parallèles est toujours la norme, mais les essais adaptatifs présentent, dans certains cas, de plus en plus d’intérêt. Le but de cet article est de revoir les méthodologies les plus récentes pour les essais adaptatifs de détermination de dose : ces méthodes sont applicables dans les cas où une ou plusieurs doses sont abandonnées après l’analyse intermédiaire, ou encore lorsque seule la répartition des patients est modifiée après l’analyse intermédiaire. Cette revue est complétée par des simulations illustrant ces méthodologies, y compris une version en deux étapes de la méthode MCP-Mod proposée par les auteurs.

Identifying the right, or the optimal, dose is one of the major difficulty during drug development. As a consequence, the dedicated dose-finding study is a key milestone in the drug development and recent methodological progress has been made for the analysis of those studies, in putting more emphasis on the identification of the efficacy dose-response profile. The placebo controlled, parallel group, fixed design is still a standard for the dose-finding studies, but adaptive designs are becoming more attractive in some cirumstances. The aim of this paper is to review the most recent methodologies for adaptive dose-finding trials : those methods are applicable in the cases when one or several doses are dropped after the interim analysis as well when only the patient allocation is modified after the interim analysis. This review is complemented by simulations illustrating the methodologies, including a two-stage version of the MCP-Mod method proposed by the authors.

Essais adaptatifs Optimisation du design Sélection de dose Dunnett MCP-Mod Tests multiples Deux étapes

Adaptive trials Design optimization Dose selection Dunnett MCP-Mod Multiple testing Two-stage